מאת ד"ר ארי פולצ'ק, ראומטולוג בכיר במכון הראומטולוגי, המרכז הרפואי איכילוב, מרצה בכיר בפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל אביב

פסוריאזיס (ספחת) היא מחלה עורית דלקתית הפוגעת ב-2%-3% מהאוכלוסיה. דלקת מפרקים פסוריאטית (ספחתית) היא מחלה כרונית אשר עלולה להתפתח בשליש מחולי הפסוריאזיס. המחלה פוגעת באופן שווה בגברים ובנשים. דלקת מפרקים פסוריאטית עלולה להתפתח בכל גיל, אך לרוב מופיעה בקרב בוגרים בגילאי 30 עד 50. במרבית המטופלים (כ-75%) המחלה העורית (פסוריאזיס) מקדימה את דלקת המפרקים הפסוריאטית ואילו בחלק הנותר של המטופלים, דלקת המפרקים הפסוריאטית מופיעה יחד או אף מקדימה את הופעת הפסוריאזיס.

על פי מחקר שהתפרסם בשנת 2018 ומבוסס על נתונים ממאגר המידע של שירותי בריאות כללית, נמצא כי שכיחות המחלה הכפילה את עצמה בין השנים 2006-2015.

מגוון ביטויים קליניים

לדלקת מפרקים פסוריאטית יש מגוון ביטויים קליניים המשתנים ממטופל למטופל. מחלה זו עשויה לערב את מפרקי השלד הפריפרי (בידיים וברגליים) והשלד האקסיאלי (עמוד השדרה). הביטויים הקליניים של המעורבות בשלד כוללים: ארתריטיס של מפרקי הגפיים, דקטיליטיס (אצבע נקניקיה – דלקת לאורך כול האצבע ובכול מרכיביה), טנוסינוביטיס (דלקת במעטפת הגידים), אנטזיטיס (דלקת בחיבורי הגידים לעצמות), סקרואילאיטיס (דלקת במפרקי העצה – כסל, Sacroiliac joints) וספונדיליטיס (לאורך חוליות עמוד השדרה).

לדלקת מפרקים פסוריאטית יש טווח פעילות וחומרה הנע ממחלה קלה המערבת מפרק בודד ועד למחלה קשה המערבת מפרקים רבים אשר עלולה להחמיר ולגרום לשינויים מבניים כרוניים כהרס עצם (ארוזיות) ובניית עצם לא רצויה (אנטזופיטים) המובילים להרס ועיוות המפרקים (דפורמציות). בנוסף, בדלקת מפרקים פסוריאטית עלולה להתפתח מעורבות חוץ-מפרקית שכוללת ביטויים דלקתיים בעור ובציפורניים כחלק מפסוריאזיס, דלקת בעיניים (דלקת הלחמית ודלקת הענבייה), דלקת במעיים (מחלת מעי דלקתית).

כמו כן, מטופלים רבים סובלים מתסמונת מטבולית (השמנה, היפרליפידמיה וסוכרת), כבד שומני, טרשת עורקים (כולל מחלות קרדיווסקולריות כמחלת לב כלילית ושבץ מוחי) וממעורבות נפשית (חרדה ודיכאון). כל אלה עלולים לגרום לנזק בלתי הפיך שמשמעותו מגבלה תפקודית קשה ופגיעה באיכות ובאורח החיים, לרבות היכולת לעבוד ולהתמיד במקום העבודה ובהשתתפות בפעילויות חברתיות.

פתוגנזה של המחלה

המקור להתפתחות המחלה הוא שילוב של גורמים גנטיים (גנים שונים) וסביבתים (השמנה, טראומה, מיקרוביום וזיהומים שונים). התהליך הדלקתי בדלקת מפרקים פסוריאטית הוא מורכב ומערב תאים של מערכת החיסון אשר מפרישים ציטוקינים (חלבונים שמשמשים כמתווכים של תהליכים דלקתיים) שונים. ציטוקינים אלה כוללים: IL-23,יIL-22,יIL-17,יIL-1,יTNFa. בנוסף, קיימים מתווכים נוספים כמו Phosphodiesterase 4י(PDE4) ו-Janus Kinaseי(JAK).

התפקיד הייחודי של IL-23 בדלקת מפרקים פסוריאטית

IL-23 הוא הטרודימר המורכב משתי תת יחידות, p40, שמשותפת ל-IL-23 ול-IL-12 ומ-p19 שקיים רק ב-IL-23. מחקרים בפסוריאזיס מדגימים את היעילות הייחודית בעיכוב IL-23 אך לא IL-12, דבר המרמז על מיקום גבוה יותר של IL-23 בהיררכיה של התהליך הדלקתי. במודל של חיה נמצא של-IL-23 תפקיד מרכזי בהפעלת התהליך הדלקתי, משום שרמות גבוהות של IL-23 גרמו לייצור מוגבר של ציטוקינים דלקתיים אחרים כמו IL-17,יIL-22,יTNFa. במודל זה נמצא שביטוי מוגבר של IL-23 היה קשור בהתפתחות והחמרה של דלקת במפרק (ארתריטיס), שינויים מבניים במפרקים המעורבים, התפתחות אנטזיטיס (דלקת חיבורי גידים וליגמנטים לעצם) ודלקת במעי (אילאיטיס).

הטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית

הגישה הטיפולית מותאמת לרמת פעילות המחלה ולגורמים פרוגנוסטיים שונים (כולל מעורבות של מפרקים רבים, עדות להרס במפרקים בזמן האבחון, מגבלה תפקודית, מעורבות פסוריאזיס נרחבת ומדדי דלקת מוגברים). מטרת הטיפול היא השגת הפוגה או לחלופין פעילות נמוכה של המחלה במקרים שבהם לא ניתן להשיג הפוגה. נדרש מעקב כל 3-4 חודשים ובהעדר השגת המטרות הטיפוליות, יש לשנות ולהתאים את התכנית הטיפולית.

בקו הטיפולי הראשון מקובל להשתמש בתרופות מקבוצת Conventional synthetic Disease Modifying Anti Rheumatic Drugsי(csDMARDs) כמו: Methotrexate, Leflunomide Salazopyrine. לרוע המזל, חלק גדול מהמטופלים נאלצים להפסיק טיפולים אלה בשל העדר יעילות מספקת או התפתחות תופעות לוואי. לפיכך, מטופלים רבים נזקקים לתרופות מקו טיפולי מתקדם יותר.

התרופות הביולוגיות הראשונות היו קבוצת בולמי TNFa שכוללים Infliximab (Remicade), Golimumab (Simponi), Adalimumab (Humira), Etanercept (Enbrel), Cetrolizumab pegol (Cimzia). קבוצה זו הראתה שיעורי תגובה טובים, אך עד 40% מהמטופלים לא הגיבו וחלק אחר נאלץ להפסיק טיפול בשל ירידה ביעילות התרופה לאורך זמן.

קיימות תרופות ביולוגיות נוספות שהראו שיעורי יעילות טובים כמו קבוצת בולמי IL-17 שכוללים את Secukinumab (Cosentyx), Ixekizumab (Taltz) ובולם IL-12/23 (דרך היקשרות לתת יחידה המשותפת ל-IL12 ו-IL23, ה-p40) ה-Ustekinumabי(Stelara). התרופות הביולוגיות הצליחו להראות האטה בהתקדמות נזק מבני לאורך זמן.

כמו כן, בשנים האחרונות הצטרפו גם תרופות מקבוצת המולקולות הקטנות ובהן בולם Phosphodiesterase4י(PDE4), ה-Apremilastי(Otezla) ומעכבי Janus Kinaseי(JAK) שכוללים את Upadacitinibי(Rinvoq), Tofacitinib (Xeljanz). חשוב להדגיש שחרף ההתקדמות והתווספות אפשרויות טיפוליות, עדיין קיימת קבוצת מטופלים אשר לא מגיבה לטיפולים אלה וזקוקה לאפשרויות טיפוליות נוספות.

יתרונות הטיפול ב-Skyrizi

Skyrizi היא תרופה ביולוגית חדשה המכילה את החומר הפעיל Rizankizumab. היא מיוצרת על ידי חברת Abbvie ומבוססת על נוגדן מונוקלונלי הומני שמעכב באופן סלקטיבי IL-23 דרך היקשרות לתת יחידה p19. בשנת 2019, מינהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) והסוכנות האירופאית לתרופות (ה-EMA) אישרו את התרופה לטיפול בפסוריאזיס וולגריס בדרגה מתונה עד חמורה. בתחום הטיפול בפסוריאזיס, Skyrizi הדגימה עליונות ביעילות במחקרים קליניים בהשוואה לטיפולים ביולוגיים מובילים, כולל Secukinumab,יUstekinumab ו-Adalimumab (IMMerge,י 1/2 ULTIMMA ו-IMMvent בהתאמה).

בינואר 2022 רשויות אלו אישרו את התרופה לטיפול בדלקת מפרקים פסוריאטית. יש לציין כי Skyrizi הוא תכשיר ביולוגי שני בנוסף ל-Guselkumab המשתייך לקבוצת מעכבי IL-23 כטיפול מתקדם בדלקת מפרקים פסוריאטית פעילה, ולאחרונה Skyrizi אושרה גם לטיפול בקרוהן בינוני עד קשה.

יעילות הטיפול ב-Skyrizi הודגמה בשני מחקרי פאזה 3-KEEPsAKE-1 ו-KEEPsAKE-2. בשני המחקרים השתתפו מטופלים בוגרים עם דלקת מפרקים פסוריאטית פעילה במידה בינונית עד חמורה. במחקר KEEPsAKE-1 נכללו 964 חולים שנכשלו לפחות על csDMARD אחד ובמחקר KEEPsAKE-2 נכללו 444 מטופלים שנכשלו על  csDMARD או על טיפול ביולוגי (בעיקר במנגנון anti-TNF).

שני המחקרים היו כפולי סמיות והמטופלים עברו רנדומיזציה לתרופת המחקר מול אינבו. שני המחקרים השיגו את התוצא הראשוני שהוגדר כשיפור בפעילות של דלקת מפרקים באמצעות המדד ACR20 בשבוע 24 בזרוע טיפולית לעומת טיפול דמה: מעל למחצית מהמטופלים (51.3% ו-57.3%) השיגו ACR20 בהשוואה לכשליש (26.5% ו-33.5) מהמטופלים בתרופת דמה (תרשים מס' 1-2). מדדים של ACR50 ו-ACR70 הושגו ב-33.4% וב-15.3% בהתאמה בקרב מטופלים ב-Skyrizi לעומת 11.3% ו-4.7% בקבוצת טיפול דמה במחקר KEEPsAKE-1 ותוצאות בסדר גודל דומה במחקר KEEPsAKE-2.

בנוסף, הושגו תוצאים שניוניים חשובים, כגון יעילות גבוהה במחלה עורית – PASI90 במעל 50% ממטופלים, שיפור בפסוריאזיס בציפורניים, נסיגה של enthesitis ו-dactylitis. המטופלים דיווחו על שיפור תפקודי ושיפור באיכות החיים הכללית לעומת טיפול דמה, כפי שהשתקף ממדדים המבוססים על שאלונים להערכת תפקוד ואיכות החיים.

תרשים 1

תרשים 2

תופעות לוואי

התרופה הדגימה פרופיל בטיחותי גבוה במהלך 24 שבועות מעקב. תוצאות אלו תואמות פרופיל בטיחותי גבוה של Skyrizi במטופלים עם פסוריאזיס, כפי שהוכח במחקרים קליניים ובניסיון קליני מעולם אמיתי. תופעות הלוואי השכיחות שנקשרו לתרופה כללו זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, עייפות מוגברת, כאב ראש ותגובות במקום ההזרקה. לא דווחו מקרים של זיהומים אופורטוניסטיים, שחפת או קנדידאזיס סיסטמי בשני המחקרים. 

סיכום

דלקת מפרקים פסוריאטית עלולה להתקדם במהירות ולהיות קשה, חמורה ומגבילה עד כדי נכות אם אינה מטופלת בצורה מיטבית. מחקרי ה-KEEPsAKE-1 ו-KEEPsAKE-2 מדגימים את התפקיד המשמעותי של IL-23 בפתוגנזה של דלקת מפרקים פסוריאטית ומדגישים של-Skirizi יש תפקיד מרכזי וייחודי בטיפול בביטויים הקליניים השונים במטופלים עם דלקת מפרקים פסוריאטית ובהתאם היא יכולה לשמש כטיפול בחולים שלא הגיבו באופן מיטבי לטיפולים מקובלים אחרים. פרופיל הבטיחות הגבוה מהווה יתרון משמעותי נוסף של הטיפול.

*המאמר בחסות חברת אבווי ומייצגת את ההשקפות והדעות המקצועיות של ד"ר פולצ'ק ארי

ספרות:

1. Ritchlin CT, Colbert RA, Gladman DD. Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;376:2095-6.

2. Haroon M, Gallagher P, FitzGerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2015;74:1045-50

3. Sherlock JP, Joyce-Shaikh B, Turner SP, et. al.: IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-gammat+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat Med 2012; 18: pp. 1069-1076.

4. Coates LC, Corp N, van der Windt DA, et al. GRAPPA Treatment Recommendations: 2021 Update. J Rheumatol 2022;49(6 Suppl 1):52-54.

5. Gordon KB et al. Efficacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomized, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. The Lancet.2018; 392 (10148) :650-661.

6. Reich K, et al. Risankizumab compared with adalimumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMvent): a randomised, double-blind, active-comparator-controlled phase 3 trial Lancet 2019;394:576–86.

7. Warren RB, et al. Efficacy and safety of risankizumab vs. secukinumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis (IMMerge): results from a phase III, randomized, open-label, efficacy-assessor-blinded clinical trial. Br J Dermatol 2021;184:50-59.

8. Kristensen LE, Keiserman M, Papp K, et al. AB0559 Efficacy and safet of risankizumab in patients with active psoriatic arthritis after inadequate response or intolerance to DMARD: 24-week results from the Phase 3, randomized double-blind KEEPsAKE-1 trial. Ann Rheum Dis 2022;81:225-231.

9. Ostor A, Van den Bosch F, Papp K, et al. OP0228 Efficacy and safety of risankizumab for active psoriatic arthritis, including patients with inadequate response or intolerance to biologic therapies: 24-week results from the Phase 3, randomized, double-blind, KEEPsAKE-2 trial. Ann Rheum Dis 2022;81:351-358.