החלבון HER2, ובשמו המלא human epidermal growth factor receptor 2, הוא חבר במשפחת חלבוני ה-EGFR. ביטוי יתר של חלבון זה נמצא בכ- 10-20% ממקרי אדנוקרצינומה של הקיבה. שכיחות מוגברת של ביטוי יתר נצפתה באסוציאציה עם היסטולוגיה מסוג intestinal, מיקום במעבר וושט-קיבה וכן דרגת התמיינות well to moderate. רמת הביטוי של החלבון HER2 נקבעת על ידי צביעה אימונוהיסטוכימית של החלבון על פני הממברנה, כאשר הניקוד יכול לנוע בין 0 ל-3+. ביטוי יתר מוגדר כ-3+, בעוד שדרגת ביטוי 0 עד +1 נחשבת כשלילית. במיקרים בהם יש דרגת ביטוי של 2+, מבוצעת כהשלמה בדיקת FISH, כאשר יחס של מעל 2 נחשב חיובי, והופך את תוצאת הבדיקה בכללותה לחיובית.
מועד ביצוע הבדיקה ל-HER2 הינו מיד עם גילוי מחלה גרורתית, מחלה לא נתיחה או חזרת מחלה; וזאת בהתאם להנחיות המעודכנות של NCCN. במקרים בהם יש ביטוי יתר של HER2, מומלץ לשלב trastuzumab כחלק מקו הטיפול הסיסטמי הראשון. לאחר כשלון קו זה, במסגרת קו טיפול סיסטמי שני ומעלה, ניתן לשקול שימוש ב-trastuzumab deruxtecan (התוויה מאושרת FDA, המלצה בדרגה A2 ע"פ הנחיות NCCN, וכן נכללת ב-ESMO Gastric Cancer Guidelines המעודכנים (1)), וזאת על סמך מחקר DESTINY-Gastric01 שפורסם ב-NEJM בשנת2020 ונערך ביפן ובדרום-קוריאה (2) ומחקר DESTINY-Gastric02 שפורסם ב-Lancet Oncology בשנת 2023 ונערך בארה"ב ובאירופה (3).
מחקר DESTINY-Gastric01, שהיה פאזה 2 רנדומלי, הישווה בין trastuzumab deruxtecan לבין טיפול כימי לבחירת הרופא/ה (אירינוטקאן או טקסול) בקו שלישי ומעלה של אדנוקרצינומה ממקור קיבה/מעבר וושט-קיבה מתקדם. במחקר הודגם יתרון ל-trastuzumab deruxtecan בהישרדות כללית (OS, overall survival) ממוצעת, 12.5 חודשים מול 8.4 חודשים עם זרוע הטיפול הכימי (HR=0.59); וכן בהישרדות ללא התקדמות מחלה (progression-free survivalי- PFS) ממוצעת, 5.6 חודשים מול 3.5 חודשים עם כימותרפיה (HR=0.47). יודגש כי המטופלים שגויסו למחקר זה נחשפו כולם ל-trastuzumab במסגרת הקו הראשון של הטיפול במחלה. יצויין כי שיעורי התגובה האובייקטיבית לטיפול (ORR, overall response rate) היו גבוהים יותר במטופלים עם צביעה חיובית ל-HER2 בדרגה 3+ מאשר אלו שניצפו במטופלים עם צביעה חיובית בדרגה 2+ ובדיקת FISH חיובית, 59% מול 28%, בהתאמה. יש לציין כי נצפתה רעילות משמעותית עם trastuzumab deruxtecan מבחינת נויטרופניה (51% בדרגה 3-4) ומחלת ריאות אינטרסטיציאלית / פניאומוניטיס (10% בדרגה 3-4).
מחקר DESTINY-Gastric02 היה מחקר פאזה 2 single-arm, שבדק את היעילות של trastuzumab deruxtecan בקו שני של אדנוקרצינומה ממקור קיבה/מעבר וושט-קיבה מתקדם באוכלוסיה מערבית, עם תוצאות דומות לאלו שהושגו באוכלוסיה אסייתית במחקר DESTINY-Gastric01.
בימים אלו נערך מחקר פאזה 3 (המגייס גם במספר מרכזים בישראל) המשווה בין trastuzumab deruxtecan לבין טקסול-רמוצירומאב במסגרת קו טיפול סיסטמי שני, ותוצאות מחקר זה טרם פורסמו.
התרופה trastuzumab deruxtecan משתייכת לקבוצת התרופות מסוג antibody-drug conjugate. תרופה זו מורכבת מנוגדן הומני כנגד החלבון HER2, המחובר דרך לינקר עשוי חלבונים לכימותרפיה מסוג מעכב topoisomerase I. באופן זה, לאחר שהכימותרפיה משתחררת בתא המטרה, היא יכולה לפעול גם כנגדו וגם להיכנס בדיפוזיה דרך הממברנות לתאי סרטן סמוכים (bystander effect), גם כאלו שאינם מבטאים ביתר את החלבון HER2. תכונה זו מהווה יתרון בטיפול בסרטן קיבה, בו לעיתים קרובות הביטוי של HER2 על פני תאי הסרטן הינו הטרוגני.
תיאורי מקרים:
מטופל צעיר בן 45 עם אדנוקרצינומה של הקיבה גרורתית לכבד, עם צביעה חיובית ל-HER2 בדרגה 3+, שטופל בקו ראשון במישלב FOLFOX-trastuzumab-pembrolizumab מנובמבר 2021 עד אוגוסט 2022 (לציין כי אוקסליפלטין הופסק ביוני 2022 עקב נוירופתיה), ואז, עקב התקדמות מחלה, החל trastuzumab deruxtecan. הוא היה על טיפול זה במשך 6 חודשים, באיכות חיים טובה (לדבריו, טובה באופן משמעותי מזו שהייתה לו במהלך קו טיפול סיסטמי ראשון), עד שמחלתו שוב התקדמה. מטופל בן 70, עם אדנוקרצינומה של הקיבה גרורתית לכבד ולאומנטום, עם צביעה חיובית ל- HER2 בדרגה 2+ ובדיקת FISH חיובית, שטופל בקו ראשון במישלב FOLFOX-trastuzumab-pembrolizumab מפברואר 2022 עד פברואר 2023 (לציין כי אוקסליפלטין הופסק באוקטובר 2022 עקב נוירופתיה), ואז, עקב התקדמות מחלה, החל trastuzumab deruxtecan. הוא עדיין מקבל טיפול זה, מזה כ-6 חודשים, כאשר הדמייה אחרונה הראתה שיפור בממצא הראשוני בקיבה ומחלה יציבה בפיזור הגרורתי.
ביבליוגרפיה:
1. ESMO Gastric Cancer Living Guideline - Metastatic disease - Second Line
2. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med 2020;382:2419-30.
3. Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):744-756.
IL-4339
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות